GenEPi報(bào)告了體內(nèi)piezo1依賴性活性的變化。來源:《自然通訊》(Nature Communications)， 2023年出版。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 40134 - y

英國帝國理工學(xué)院的研究人員拍攝到了人體“壓力傳感器”的活動(dòng)，這些傳感器的發(fā)現(xiàn)者獲得了2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

這種被稱為Piezo1和piezo2的傳感器離子通道遍布全身，從心臟、膀胱、腎臟到免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。倫敦帝國理工學(xué)院的研究人員現(xiàn)在對它們進(jìn)行了成像，這可能為一系列疾病的新藥靶點(diǎn)指明道路。

壓電通道負(fù)責(zé)檢測和響應(yīng)壓力變化，在調(diào)節(jié)血壓、呼吸、膀胱控制和免疫系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用。因此，這些通道可能成為未來治療包括癌癥在內(nèi)的疾病的重要藥物靶點(diǎn)。

到目前為止，研究壓電通道活動(dòng)只能通過侵入性或間接技術(shù)來完成，例如監(jiān)測細(xì)胞中鈣的一般波動(dòng)。

為了對這些通道進(jìn)行成像，由Periklis Pantazis博士領(lǐng)導(dǎo)的帝國理工學(xué)院研究人員開發(fā)了一種高度特異的生物傳感器GenEPi，當(dāng)Piezo1通道被激活時(shí)，它會(huì)在顯微鏡下發(fā)光。他們在細(xì)胞和整個(gè)生物體水平上測試了GenEPi，成功地突出了Piezo1在人類腎臟、包皮、宮頸癌細(xì)胞、跳動(dòng)的小鼠心臟細(xì)胞和整個(gè)斑馬魚胚胎中的活性。

表達(dá)HEK293T細(xì)胞GenEPi的TIRFM成像。HEK293T細(xì)胞瞬時(shí)表達(dá)GenEPi的視頻。時(shí)間戳為秒，刻度為5 μm。來源:《自然通訊》(Nature Communications)， 2023年出版。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 40134 - y

這是研究Piezo1活性的非侵入性和特異性視覺方法被開發(fā)出來，使研究人員能夠在健康和疾病狀態(tài)下詳細(xì)捕捉其行為。這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然通訊》雜志上。

共同主要作者Konstantinos Kalyviotis是帝國理工學(xué)院生物工程系的博士研究員，他與蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Pantazis實(shí)驗(yàn)室的前博士研究員Sine Yaganoglu共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)工作，他說:“壓力響應(yīng)壓電通道對于維持我們身體的平穩(wěn)運(yùn)行非常重要。它們在感知我們體內(nèi)的力量和調(diào)節(jié)血壓等過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，當(dāng)我們的膀胱被拉伸和充滿時(shí)，它們還會(huì)提示我們?nèi)ハ词珠g。”

“Piezo1參與了許多對生命至關(guān)重要的系統(tǒng)。我們的可視化可能有助于揭示Piezo1在不同細(xì)胞環(huán)境下的全部活性�！�

分化的GenEPi心肌細(xì)胞的自發(fā)跳動(dòng)。一個(gè)具有代表性的自發(fā)跳動(dòng)分化心肌細(xì)胞斑塊的影像。時(shí)間戳為秒，刻度為20 μm。來源:《自然通訊》(Nature Communications)， 2023年出版。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 40134 - y

為了研究這些通道，帝國理工學(xué)院和蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員設(shè)計(jì)了一種鈣離子報(bào)告器GenEPi，它可以特異性地連接到Piezo1通道而不影響其功能。只有當(dāng)通道打開并允許鈣離子通過時(shí)，GenEPi才會(huì)發(fā)光。因此，科學(xué)家們現(xiàn)在可以第一次看到它們在何時(shí)何地活躍。

可視化這些通道的作用可以讓我們更好地理解它們在基本生理過程中的作用，比如新血管形成、細(xì)胞遷移和細(xì)胞增殖——這些過程都是癌細(xì)胞在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中所利用的。

一旦對這些通道在疾病中的活動(dòng)有了更好的了解，它們就可以成為一種新的非化學(xué)藥物類型的靶標(biāo)，這種藥物可以機(jī)械地補(bǔ)充更廣泛使用的藥物。

同樣來自生物工程系的作者Periklis Pantazis博士說:“能夠看到Piezo1的活性將使研究人員能夠可視化非化學(xué)藥物對Piezo1依賴性疾病的影響。我希望在未來十年看到基于這種機(jī)制的藥物得到開發(fā)。”

在分化的微組織中表達(dá)genepi的細(xì)胞對跳動(dòng)的心肌細(xì)胞的反應(yīng)。代表性GenEPi表達(dá)細(xì)胞在未解剖的自發(fā)跳動(dòng)心肌細(xì)胞斑塊內(nèi)的視頻。時(shí)間戳為秒，刻度為5 μm。來源:《自然通訊》(Nature Communications)， 2023年出版。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 40134 - y

發(fā)光和感應(yīng)

壓電離子通道的概念起初是在2010年提出的，當(dāng)時(shí)Ardem Patapoutian的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用微移液管戳細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生可測量的電信號。這一起初的觀察導(dǎo)致了一種新型壓力響應(yīng)通道的發(fā)現(xiàn)，它被恰當(dāng)?shù)孛�名為Piezo，以希臘單詞“π汪汪εσις/πι ω”命名，表示壓力。這一突破為Patapoutian贏得了2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

帝國理工學(xué)院的研究人員專注于Piezo1，它幾乎存在于我們身體的每個(gè)細(xì)胞中，有助于調(diào)節(jié)生長，對環(huán)境力量和疾病做出反應(yīng)。

機(jī)械刺激，比如壓力的變化，會(huì)導(dǎo)致壓電通道打開，主要讓鈣離子通過。這些離子的涌入引發(fā)了一種反應(yīng)，這種反應(yīng)到達(dá)大腦并允許它做出反應(yīng)——例如，通過發(fā)送有意識的信號表明膀胱已經(jīng)滿了，或者潛意識的信號表明血壓很高。這些信息誘導(dǎo)身體做出反應(yīng)并恢復(fù)秩序，這一過程被稱為體內(nèi)平衡。

斑馬魚心臟Tg(hsp70:GenEPi)的實(shí)時(shí)成像。熱休克Tg(hsp70:GenEPi)斑馬魚心臟跳動(dòng)的代表性視頻。標(biāo)尺100 μm。來源:《自然通訊》(Nature Communications)， 2023年出版。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 40134 - y

研究人員現(xiàn)在正將GenEPi的設(shè)計(jì)原理應(yīng)用于開發(fā)和工程其他離子通道的光學(xué)報(bào)告器，而不影響其功能。他們還將繼續(xù)研究Piezo1在包括癌癥在內(nèi)的一系列疾病中的作用。

Konstantinos說:“我們正處于揭開壓電通道對健康和疾病的深遠(yuǎn)影響的旅程的開端。我們創(chuàng)新的生物傳感器是一種強(qiáng)大的工具，有望照亮這條發(fā)現(xiàn)之路，推動(dòng)我們繼續(xù)追求知識�！�