復(fù)制的染色體通過稱為粘連蛋白（綠色）的環(huán)狀蛋白質(zhì)配對(duì)在一起，成為姐妹染色單體。一個(gè)姐妹染色單體中有兩個(gè)動(dòng)粒（粉紅色：sister kinetochores），當(dāng)從相反紡錘極伸出的繩狀微管抓住每個(gè)動(dòng)粒時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生張力，染色體在中期板上對(duì)齊。圖片來源：早稻田大學(xué)寺田實(shí)驗(yàn)室

早稻田大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究揭示了特定致癌基因如何引發(fā)急性髓系白血病 (AML) 的分子機(jī)制。

AML 的特點(diǎn)是疲勞、呼吸急促和牙齦出血等癥狀，是一種從骨髓開始并由于白血病細(xì)胞快速生長而迅速影響血液的癌癥。這種異常是由染色體中的突變基因引起的，在關(guān)閉腫瘤抑制基因的同時(shí)打開致癌基因。當(dāng)細(xì)胞分裂過程中染色體沒有正確復(fù)制時(shí)就會(huì)發(fā)生突變，即使細(xì)胞中 46 條染色體中的一條錯(cuò)位也會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤分離。

為了防止這種染色體異常，細(xì)胞通過張力傳感器精確地控制染色體向新生細(xì)胞的分布，該傳感器定位被稱為著絲粒的復(fù)制染色體的中心區(qū)域，并檢測(cè)附著的微管是否正在對(duì)染色體施加正確的力。動(dòng)粒，一種位于著絲粒的蛋白質(zhì)復(fù)合物。

“自 1996 年發(fā)現(xiàn)酶 Aurora B 激酶 (Aurora B) 以來，我們發(fā)現(xiàn) Aurora B 通過調(diào)節(jié)微管與動(dòng)粒的連接以進(jìn)行染色體調(diào)節(jié)而起到作為張力傳感器的不可或缺的作用，并且蛋白磷酸酶 2 (PP2A) 也發(fā)揮作用作為通過控制與 Aurora B 相關(guān)的染色體排列的張力傳感器，”東京早稻田大學(xué)的 Yasuhiko Terada 教授說�！叭欢�，該系統(tǒng)極其復(fù)雜，其分子機(jī)制尚不清楚�！�

在前中期，姐妹染色單體在中期板上沒有對(duì)齊，因?yàn)槭┘釉诮忝脛?dòng)粒上的張力是不均勻的。然而，當(dāng)對(duì)姐妹動(dòng)粒施加等量的張力時(shí)，姐妹染色單體開始在中間對(duì)齊，細(xì)胞進(jìn)入中期，姐妹動(dòng)粒之間的距離從 0.4um 增加到 1.6um。當(dāng)所有 46 個(gè)姐妹動(dòng)粒之間產(chǎn)生高壓時(shí)，稱為 SAC 的檢查點(diǎn)機(jī)制被釋放，cohesin 被切割，這使得染色體均勻分布到子細(xì)胞中。張力傳感器位于 46 條姐妹染色單體的每個(gè)著絲粒上，如果一條染色體由于低張力而未對(duì)齊，SAC 會(huì)阻止黏連蛋白的裂解，從而使細(xì)胞停滯在中期。

在發(fā)表在《細(xì)胞生物學(xué)雜志》上的最新研究中，Terada 的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) SET/TAF1，一種 AML 的原癌基因，通過微調(diào) Aurora B 和 PP2A 的酶活性，也可用作張力傳感器。由于三個(gè)張力傳感器相互作用，復(fù)制的染色體均勻分布到新生細(xì)胞中，防止染色體異常。

“由 SET 致癌基因 (SET) 編碼的蛋白質(zhì)通過抑制著絲粒處的 PP2A 活性來維持 Aurora B 活性。此外，有趣的是觀察到盡管 SET 抑制了 PP2A 的活性以允許高 Aurora B 活性并在以下情況下調(diào)整微管附著染色體未對(duì)齊，它會(huì)從動(dòng)粒上分離并降低 Aurora B 的活性，以在染色體對(duì)齊時(shí)穩(wěn)定微管與動(dòng)粒的附著，”Terada 解釋說。

30 到 40 個(gè)微管可以與人體動(dòng)粒結(jié)合，但并非所有從相反紡錘極延伸的微管在開始時(shí)都正確連接。當(dāng)微管附著在錯(cuò)誤的動(dòng)粒上時(shí)，張力低，染色體未對(duì)齊。Aurora B 是 CPC 復(fù)合體的一部分，通過磷酸化動(dòng)粒蛋白來糾正錯(cuò)誤連接的微管。在前中期，Aurora B 和 PP2A 以 Sgo2 蛋白作為支架共定位于著絲粒。Aurora B 通過自磷酸化激活，并被 PP2A 介導(dǎo)的去磷酸化抑制。由于SET直接與PP2A相互作用并抑制其活性，SET具有維持Aurora B活性的功能。當(dāng)所有微管附著被糾正后，并且姐妹動(dòng)粒之間的距離增加，Aurora B 保持在著絲粒，而 PP2A 和 SET 從 Aurora B 向著絲粒移動(dòng)，并且 SET 隨后從著絲粒擴(kuò)散到細(xì)胞質(zhì)。Aurora B 不能再磷酸化動(dòng)粒蛋白，并且由于 SET 不能抑制 PP2A 的活性，PP2A 使磷酸化的動(dòng)粒蛋白去磷酸化并穩(wěn)定正確的微管附著。由于張力傳感器、Aurora B、PP2A 和 SET 功能準(zhǔn)確，動(dòng)粒處的磷酸化平衡得以維持，從而實(shí)現(xiàn)精確的染色體對(duì)齊和分離。然而，異常的張力傳感器會(huì)導(dǎo)致染色體錯(cuò)誤分離，從而導(dǎo)致非整倍體，導(dǎo)致癌癥和唐氏綜合癥等遺傳疾病。圖片來源：早稻田大學(xué) Aurora 

此外，使用分子生物學(xué)技術(shù)的實(shí)驗(yàn)研究了 SET 的致癌功能，以研究 SET 的著絲粒定位是否對(duì)染色體異常至關(guān)重要。結(jié)果表明，SET 破壞了著絲粒的張力傳感器機(jī)制，支持先前的研究，這些研究報(bào)告了如何在許多癌細(xì)胞中觀察到 Aurora B 的異�；顒�(dòng)，以及 Aurora B 在正常細(xì)胞中的過度表達(dá)如何導(dǎo)致染色體錯(cuò)位。

盡管要充分了解張力傳感器的分子機(jī)制仍有許多問題沒有得到解答，但 Terada 認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)可以作為進(jìn)一步研究的基線，以闡明染色體錯(cuò)誤分離和白血病發(fā)展導(dǎo)致癌癥惡性的分子機(jī)制，以及開發(fā)針對(duì) SET 和 Aurora B 的抗癌藥物。